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In einer finsteren Gasse, irgendwo im ägyptischen Alexandria wird die von ihrem Bruder ins Exil verbannte Cleopatra von einer geheimnisvollen Zauberin in ihr Zelt gezogen. Dort erscheint ihr in einem unheimlichen Ritual die Zeit und offenbart ihr, dass sie nur als Fußnote in die Geschichte eingehen und ihr Leben bedeutungslos sein wird. Cleopatra muss sich entscheiden, ob sie ihr Schicksal selber in die Hand nehmen will. (Cleopatra/die Zeit: „Prolog – Spuren im Sand“)

Einige Tage später legt die römische Galeere unter Befehl von Gaius Julius Caesar in Alexandria an (Chor: „Hier kommt Rom“), wo Caesar, seine rechte Hand Mark Anton und Octavian, ein intriganter Senator den letzten Widersacher Roms dingfest machen wollen. Der amtierende Kinds-Pharao Ptolemäus ist gekränkt, als sich ihre Freude über den präsentierten Kopf von Pompeius in Grenzen hält.

Nach Octavians Abreise bezieht Caesar seine Gemächer (Caesar/Zeit: „Intermezzo“) und wird überrascht von den beiden Zofen Lotos und Charmain, die einen Teppich als Geschenk ablegen, aus welchem kurz darauf Cleopatra entsteigt. Sie diskutieren ihre unterschiedlichen Auffassungen von Regieren. (Cleopatra/Caesar/die Zeit: „Größe“)

Im Kolosseum in Rom unterhalten sich Caesars Frau Calpurnia, sein Ziehsohn Brutus, Octavian und dessen Schwester Octavia über Caesars jüngste Erfolge. (Chor: „Homines Sumus Non Dei“)

In Cleopatras Badezimmer vertieft sich inzwischen die Beziehung zwischen Caesar und Cleopatra.

Die Ereignisse überschlagen sich: Der Pharao wird in die Verbannung geschickt; Caesar verschiebt seine Abreise nach Rom, um Cleopatra zu heiraten. Die beiden erbitten sich 9 gemeinsame Monate von den Göttern, welche ihnen die Zeit gewährt, aber nur im Tausch gegen 3 Jahre ihres Lebens. Schließlich bekommen sie einen Sohn, den Caesar offiziell nach röm. Recht annimmt.(Caesar/Cleopatra/Ptolemäus/Chor: „Nichts hab ich gessucht“)

Die Nachricht über die Geburt des Jungen erreicht Caesars Frau in Rom. (Calpurnia: „Eine andere Frau“)

Die Zeit fordert ihren Tribut. Caesar und Cleopatra müssen sich trennen und 3 Jahre an Schlachten, Eroberungen und Kriegen folgen. (Caesar/Cleopatra/die Zeit/Chor: „Ich kam, ich sah, ich siegte.“)

Cleopatra beschließt nach der langen Zeit, Caesar nach Rom zu folgen, um ihm den Rücken zu stärken für sein Streben nach der Alleinherrschaft als Kaiser.

Mit Pauken und Trompeten zieht Cleopatra in Rom ein, um dem Volk ihre Macht zu demonstrieren. (Chor: „Einzug in Rom“) Octavian missfällt das alles. Er überzeugt selbst Calpurnia und Brutus davon, dass Caesar eliminiert werden müsse. (Oktavian/Calpurnia/Brutus: „In den Iden des März“)

Caesar überwindet nach einem Streit mit  Marc Anton seine letzten Zweifel, was die Krönung anbetrifft. (Caesar: „Zu spät“)

Am nächsten Morgen begleitet Brutus seinen Ziehvater Caesar zum Senat und ermordet ihn. Marc Anton verhilft Cleopatra in letzter Sekunde zur Flucht nach Ägypten. (Ensemble: „Am Ende aller Wege“)

Einige Jahre nach Caesars Tod bittet Marc Anton, der nun im Triumphirat mit Octavian und einem dritten das Röm. Reich regiert, mittels eines Gesandten Cleopatra um Geld, um seine Legionäre im bevorstehenden Feldzug gegen die Parther zu bezahlen. Cleopatra gewährt keine Zuwendung, solange Marc Anton sie nicht persönlich darum bittet. (Cleopatra/Charmain/Lotos: „Frauen lässt man nicht warten“)

Kurze Zeit Später in Marc Antons Lager lässt die Nachricht über Cleopatras Abfuhr diesen auf einen moralischen Tiefpunkt sinken, als plötzlich ägyptische Klänge zu vernehmen sind. Cleopatra lässt ihn offensichtlich doch nicht im Stich und erscheint mit einigen Schiffen. (Chor/die Zeit/Cleopatra/Marc Anton: „Der Wind“)

Als Gegenleistung für ihre Hilfe will sie ein Achtel des Römischen Reiches, die Anerkennung ihres Sohnes als Caesars rechtmäßigen Nachfahren und Marc Antons Hand. Sie verlieben sich. (Cleopatra/Marc Anton: „Das warst du“)

Nach jüngsten Berichten über die Intervention Ägyptens fordert Octavian, Rom dürfe sich nicht länger von Cleopatra auf der Nase herumtanzen lassen. (Chor/Octavian: „Nicht mit Rom“ / „So sind die Römer“)

Octavian stellt Marc Anton in Actium, wobei er dessen Heer in Zahlen weit überlegen ist. In der darauffolgenden Seeschlacht wird Marc Anton geschlagen und dessen Galeere angezündet. Die ägyptischen Schiffe können allerdings in die Heimat entfliehen. (Chor/Octavian/Marc Anton/Cleopatra/die Zeit: „Actium“)

Marc Anton kann entkommen und überrascht seine Geliebte in Alexandria im Wissen, dass Octavian ihn spätestens am nächsten Morgen eingeholt haben wird. Marc Anton vergleicht seine Werke mit dem Leben Caesars. (Marc Anton: „Große Worte, große Taten“)

Nachts in zwei gegnerischen Zelten gesellen sich einerseits Calpurnia und Brutus zu Octavians Gefolge, um mit diesem seinen anstehenden Triumph zu feiern. Auf der anderen Seite sehen sich Cleopatra und Marc Anton ein letztes Mal. Dieser verabredet mit seinem Feldherr zwei Stunden vor Sonnenaufgang geweckt zu werden, um einen Überraschungsangriff gegen Octavian zu starten, jedoch desertiert sein Heer. Er hat keine Chance mehr auf einen ehrenvollen Tod im Krieg und stößt sich somit sein Schwert in die Brust. (Marc Anton: „Große Worte, große Taten – Reprise“) Er stirbt in Cleopatras Armen.

Zurück im Palast schickt Cleopatra ihren Sohn mit ihren Zofen zu einem Verwandten, während Octavian schon vor den Toren steht. Cleopatra sinniert über den Sinn ihres Lebens, ihre Entscheidungen und die Unsterblichkeit. (Cleopatra: „Spuren im Sand“)

Um der Schmach zu entgehen, vom selbsternannten Kaiser Augustus alias Octavian als Trophäe in Rom vorgeführt zu werden, bereitet sie ihrem Leben ein Ende durch den Biss einer tödlichen Schlange. (Ensemble: „Finale“)